编者按：研究发现，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）参与左心疾病相关肺动脉高压（PH）发病，且鉴于HFpEF在慢性心力衰竭患者中所占比例增加，HFpEF合并PH的诊疗引起专家们的关注。近日，CSC&QICC 2018大会上，天津医科大学第二医院张承宗教授就这一专题发表精彩报告。

 

 

　　国际和国内指南均认可射血分数是心力衰竭分类定义的主要指标，但对射血分数中间范围型心力衰竭（HFmrEF）仍存争议，从流行病学、病因、临床表现及并发疾病等方面接近HFpEF，ESC将HFmrEF归为这一部分，认为是舒张功能不全，但提出的问题值得研究。

 

　　已有研究表明，HFmrEF、HFpEF和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的临床指标确实存在不同，但HFmrEF更多接近HFpEF。HFmrEF是独立一组，或是HFpEF患者EF降低，收缩功能恶化；或是HFrEF患者收缩功能改善；也可以是二者重叠值得考虑。HFmrEF合并肺动脉高压（PH）单独关注更少，目前，临床研究仍归入HFpEF。

 

　　2018年第六届世界肺高血压会议（WSPH）上，第4专家组（Task Force 4）关于PH定义和诊断分类方面的更新，将毛细血管前性PH定义更新为：平均肺动脉压（mPAP）>20 mm Hg， 肺动脉楔压（PAWP）<15 mm Hg，肺血管阻力（PVR）>3WU，原右心导管标准mPAP>25 mm Hg。第9专家组对PH-LHD的血流动力学定义也根据临床研究的证据把mPAP从>25 mm Hg前移到>20 mm Hg，但既往研究标准仍是>25 mm Hg，关键点是心导管舒张压差（DPG）和PVR。

　　

　　DPG的分类诊断和预后价值

 

　　正常情况DPG 1~3 mm Hg，混合型肺动脉高压（CpcPH）时DPG ≥7 mm Hg，对预后影响尚不确定，有文献报告DPG≥7 mm Hg和预后不良有关。另外，有文献报告与PVR＞3 WU有关。显然，DPG和PVR二者都高更反映病情严重程度。

　　

　　PH-HFpEF的发病及危险因素

 

　　与其他PH-LHD不同，女性、老年人、高血压、代谢综合征与心脏共存疾病非常常见。美国统计概率5.1亿心力衰竭患者，50%为HFpEF，其中，50%发生不同类型PH-HFpEF约1.3亿。5年病死率为50%。高龄、女性、合并代谢综合征、肺部疾病、房性心律失常、二尖瓣关闭不全以及LVEDP ≥25 mm Hg的人群，存在更多PH-HFpEF风险。

　　

　　左心衰竭相关PH处理

 

　　被动或单纯毛细血管后肺动脉高压（Ipc-PH）尤其是舒张功能衰竭为主，仍治疗HFmrEF和HFpEF，是PH的上游治疗。主要研究在肺血管病中心应针对的靶向药物是已存在肺小动脉重构或不可逆病理改变的患者，即混合型肺动脉高压（Cpc-PH）。已存在或发展到右心心力衰竭，进一步强化有关治疗，包括非药物治疗-心脏辅助装置及心肺移植。

 

　　PH-HFpEF常规处理主要是引发舒张功能不全的上游治疗，包括血压、血糖、血脂和体重控制等。适度利尿，合适的容量管理，心房颤动患者心率或节律控制，应用盐皮质激素拮抗剂-螺内酯等。既往改善HFrEF或收缩功能衰竭的药物，在HFpEF目前临床试验不能达到一级终点 ，这里不再赘述。值得关注的是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂-- 沙库巴曲/缬沙坦（诺欣妥）对HFrEF临床试验PARADIGM-HF和ESC大会发表的TRANSITION取得阳性结果。延展到HFpEF研究的PARAMOUNT也完成12周一级终点--沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）与缬沙坦比较NT-proBNP基线值明显下降等结果。包括中国在内诺欣妥与缬沙坦比较的长期疗效和安全性的随机、双盲大规模Ⅲ期临床研究正在进行。为HFpEF及HFpEF相关的PH上游治疗带来曙光

　　

　　2015 ESC/ERS关于PH诊断治疗指南PH-LHD处理推荐

 

　　包括以下几个方面：最优化处理是治疗基础疾病（I B）；考虑PH-LHD前鉴别和治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺栓塞（PE）、睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等情况 （I C）；在有创检查基础上评估PH，进行最佳容量管理（I C）；DPG和/或PVR升高应到肺血管病中心，明确诊断和个体化治疗（II a，C）；除候选心脏移植和/或埋藏左心室（LV）辅助装置不推荐进行血管反应性试验（III C）；不推荐批准用于PAH靶向药物在PH-LHD使用（III C）。

 

　　今年第六届WSPH对PH-LHD的治疗仍维持目前推荐，指出尚无证据支持对PAH有作用的药物用于PH-LHD，虽然，PDE5抑制剂对PH-LHD亚组可能有益，不能用PAH治疗对PH-LHD患者开放应用，正在进行或完成的研究应包括在随机临床试验中。

 

　　已经完成的中小规模临床研究，多数简单、单中心，缺少精心设计长期临床结果，是中间血流动力学终点，其中有磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非；鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱--riociguat（DILATE-1）；内皮素受体拮抗剂马昔腾坦（Macitentan）MELODY-1 研究等。非全部统一应用右心导管方法作出诊断，标准不一致，病理生理学和血流动力学改善和临床效果多不相关，特别是没有试验专门评价Cpc-PH。结果除Guazzi等完成的西地那非试验，主要是病情比较重的Cpc-PH患者取得阳性结果（mPAP和PAWP下降，心脏指数升高，右心室功能改善），包括应用西地那非的RELAX研究均未得到一级终点。

 

　　可喜的是，国内上海仁济医院沈节艳教授团队关于Rho激酶抑制剂法舒第尔在PH-HFpEF患者前瞻性研究，比较HFpEF合并PPH（即 Ipc-PH）与 HFpEF合并RPH（即Cpc-PH）法舒地尔治疗前后SpO2、NT-pro-BNP、6MWD和NYHA功能分级的变化，初步结论法舒地尔对反应性肺高血压--RPH-HFpEF（即Cpc-PH）比被动性肺高血压-PPH更有效的精准治疗。

 

　　现在，正在进行II期临床研究包括口服利奥西呱的DYNAMIC研究、口服treprostinil-曲前列地尔的SOUTHDAW设计等多项观察，结果拭目以待。另外，还要根据HFpEF及合并PH复杂的易感和临床表型结合的个体化进行精准医学治疗策略。

 

　　结 语

 

　　左心心力衰竭相关PH，特别是HFpEF主要是上游治疗，除原有控制有关疾病和危险因素治疗方法外，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂PARAMOUNT研究已获初步效果。大规模临床试验PARAGON-HF正在进行。HFpEF相关PH，现有靶向药物疗效及对预后影响不理想，主要是针对混合型PH（Cpc-PH）应用西地那非、利奥西呱等已经完成和正在进行的多中心试验研究。我国对Rho激酶抑制剂法舒地尔观察显现有治疗价值。需进行个体化精准治疗，包括这方面的研究临床试验还在继续进行。

 

　　（参考文献从略）

 

　　专 家 简 介

 

 

　　张承宗，男，77岁，教授，天津医科大学第二医院心脏科任职。曾任心脏科副主任，研究生导师。2009年办理退休。现任中华医学会心血管病分会肺血管病学组顾问，高血压联盟资深理事，中国心力衰竭学会顾问，中国心电学会专家委员等，曾任第二、三、五届中华心血管病杂志编委等。参加有关方面医疗、教学和科研。主编、参编和发表有关方面著作和论文多篇。