低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素，他汀类药物以其对TC和LDL-C的强效降脂作用成为调脂治疗的首选用药。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗。此时降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世，为血脂异常的防治提供了一种新手段。
 在TCI2010会议上，解放军总医院的叶平教授，对胆固醇合成抑制剂与胆固醇吸收抑制剂的联合应用问题进行了深入剖析。
     人体血循环中胆固醇主要来自于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道吸收。在胆固醇的生物合成过程中，其关键性的限速环节是在HMG-CoA还原酶作用下由HMG-CoA生成甲羟戊酸。他汀类药物即作用于这一步骤，通过抑制HMG-CoA还原酶而发挥活性作用，从而减少内源性胆固醇的合成。而肠粘膜吸收胆固醇的过程中，位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低，又可进一步增加血液中胆固醇的清除。
     依折麦布是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收，而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源——产生和吸收环节，同时发挥强有力抑制作用，这种联合应用为降胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高降LDL-C的达标率。叶教授谈道：“多项临床研究均证实，依折麦布联合他汀类药物降脂的卓越疗效以及良好的耐受性。与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低总胆固醇与LDL-C水平；联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。”
     EASE试验是一项随机、双盲、多中心研究，共入组已服用他汀类药物但LDL-C仍高于NCEP-ATPIII目标的患者3030例，治疗组2020例患者在原有他汀基础上增加依折麦布10mg，安慰剂组1010例，共观察6周。EASE试验结果表明，依折麦布与他汀联合应用，LDL-C降低更多，同时，达标比例也增加（达标率达71%）。不同他汀和不同年龄、性别和是否伴发糖尿病均得出同样的结果。依折麦布与他汀联合应用除具有显著的降低LDL-C作用外，与安慰剂组比较，还可显著降低甘油三酯、升高HDL-C水平。
     由于依折麦布临床应用时间尚短，关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE试验发现，与单独应用辛伐他汀（80 mg）相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀(10/80 mg) 联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度(IMT)产生显著影响。但SANDS试验的亚组分析则显示，联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。对于ENHANCE研究，叶平教授认为其本身存在局限性：研究样本规模较小，且受试者均为家族性高胆固醇血症者，不能代表一般高胆固醇血症人群；受试者基线IMT值很低（0.7mm），处于正常范围内，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小；多数患者入选研究前正在接受他汀治疗，因而应用依折麦布与他汀联合治疗更难明显获益；随访期限较短（24个月） ；IMT本身是心血管事件的一种替代指标，不能将其同临床终点事件简单等同起来。
     叶教授总结说：“他汀类药物的问世，使降脂治疗领域近20年来取得了长足进步。但他汀治疗只使一部分患者降脂达标，超过50%的患者仍达不到ATPⅢ推荐的胆固醇目标水平。尽管增加他汀剂量能使更多的患者治疗达标，但是，大剂量他汀会增加剂量相关的毒副作用。第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布的问世，无疑为调脂治疗带来了新的希望。纵观现有证据：依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独应用或与他汀联合应用均可显著降低总胆固醇与LDL-C水平；依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性；在有效降胆固醇的同时，依折麦布对临床心血管事件的影响尚不明确。为充分论证其在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，仍需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化对照试验。我们期待正在进行中的SHARP研究 以及IMPROVE-IT研究为我们提供更多有价值的信息。”　　
 

  马茜整理